Tuyến tùng là gì? Các bài báo nghiên cứu khoa học liên quan

Giới thiệu về tuyến tùng

Tuyến tùng (pineal gland) là một tuyến nội tiết nhỏ nằm ở giữa não, sau não giữa và trước khe não sau (quadrigeminal cistern). Kích thước của tuyến tùng ở người trưởng thành thường dao động từ 5 đến 8 mm, khối lượng khoảng 100–180 mg, chiếm vị trí quan trọng trong việc điều hòa nhịp sinh học và chu kỳ ngủ–thức.

Tuyến tùng chứa hai loại tế bào chủ yếu: pinealocyte và tế bào thần kinh đệm (astrocyte). Pinealocyte chiếm khoảng 90 % tổng số tế bào, chịu trách nhiệm tổng hợp và bài tiết melatonin; astrocyte đóng vai trò hỗ trợ, bảo vệ và điều hòa môi trường vi mô nội tuyến.

Tín hiệu ánh sáng từ võng mạc được truyền qua đường hạch giao cảm cổ lên hạch tủy sống, trung chuyển tới hạch cổ thượng đòn rồi tới tuyến tùng dưới dạng xung thần kinh noradrenaline. Nhờ đó, tuyến tùng điều chỉnh sự bài tiết melatonin theo chu kỳ ngày–đêm, đóng vai trò trung tâm của đồng hồ sinh học (circadian clock).

Cấu trúc giải phẫu và mô học

Giải phẫu: Tuyến tùng nằm trong rãnh giữa hai đồi thị, nằm ở phần sau của thể chai (corpus callosum). Vỏ bao ngoài được tạo bởi mô liên kết dày, giàu mạch máu nhỏ, giúp cung cấp dưỡng khí và dưỡng chất liên tục cho quá trình tổng hợp hormone.

Mô học: Dưới kính hiển vi, pinealocyte có hình dạng đa giác hoặc sao, bào tương chứa nhiều hạt melanosome và ty thể; nhân trung tâm tròn đều, nhuộm ái toan nhẹ. Astrocyte xen kẽ có bào tương ít hạt, bộ keratin dày, giúp duy trì cấu trúc tuyến.

Corpora arenacea (thể vôi hóa): qua tuổi tác, các hạt canxi phosphate tích tụ trong mô tuyến, tạo các thể vôi hóa nhìn thấy rõ trên CT scan hoặc MRI, thường không ảnh hưởng chức năng trừ khi tăng sinh quá mức.

Phát triển phôi và di truyền

Trong giai đoạn phôi thai, tuyến tùng phát sinh từ tấm thần kinh (neural plate) ở tuần thứ 6–8 của thai kỳ. Quá trình biệt hóa chịu điều khiển bởi các yếu tố phiên mã như Pax6, Otx2 và Crx, đảm bảo hình thành đúng cấu trúc và chức năng đặc trưng của pinealocyte.

Gen AANAT và HIOMT, mã hóa hai enzyme chính trong sinh tổng hợp melatonin, bắt đầu biểu hiện mạnh ở giai đoạn cuối phôi thai và tăng dần sau khi trẻ sinh ra. Sự điều hòa biểu hiện gen này thông qua tín hiệu sinh học ban đêm giúp thiết lập nhịp sinh học độc lập với mẹ.

• Pax6: Quyết định hướng phát triển của tế bào thần kinh thủy tinh (photoreceptor-like).
• Otx2: Điều hòa giai đoạn biệt hóa sớm của pinealocyte.
• Crx: Hỗ trợ biểu hiện các enzyme tổng hợp melatonin.

Đột biến di truyền ảnh hưởng đến các yếu tố này hiếm gặp ở người, nhưng đã được ghi nhận trong hội chứng septo-optic dysplasia và một số rối loạn phát triển thần kinh, dẫn đến bất thường về nhịp sinh học và chức năng thị giác.

Sinh tổng hợp và điều hòa melatonin

Melatonin được tổng hợp từ serotonin qua hai bước chính trong pinealocyte. Đầu tiên, enzyme arylalkylamine N-acetyltransferase (AANAT) chuyển serotonin thành N-acetylserotonin; sau đó, enzyme hydroxyindole O-methyltransferase (HIOMT, hoặc ASMT) methyl hóa N-acetylserotonin để tạo thành melatonin $C_{13}H_{16}N_{2}O_{2}$.

Hoạt tính AANAT là bước giới hạn tốc độ và chịu điều khiển bởi tín hiệu noradrenaline đến từ hạch giao cảm cổ. Vào ban đêm, nồng độ cyclic AMP (cAMP) tăng, kích hoạt PKA, phosphoryl hóa AANAT và làm tăng hoạt tính enzyme lên gấp nhiều lần so với ban ngày.

1. Serotonin → N-acetylserotonin bằng AANAT (acetyl-CoA phụ thuộc).
2. N-acetylserotonin → Melatonin bằng HIOMT (SAM phụ thuộc).

Nồng độ melatonin trong máu tăng lên nhanh sau khi mặt trời lặn, đạt đỉnh vào giữa đêm và giảm dần trước bình minh. Chu kỳ tiết melatonin thiết lập đồng hồ sinh học cho hầu hết tế bào trong cơ thể qua thụ thể MT1 và MT2 ở vùng hạ đồi và suprachiasmatic nucleus.

Chức năng sinh lý chính

Melatonin do pinealocyte tiết ra đóng vai trò trung tâm trong điều hòa chu kỳ ngủ–thức của cơ thể, tác động lên thụ thể MT1/MT2 ở vùng hạ đồi và nhân suprachiasmatic (SCN). Qua đó, melatonin đồng bộ hóa các đồng hồ sinh học ngoại vi, giúp duy trì nhịp sinh học 24 giờ cho nhiều cơ quan như gan, thận và hệ miễn dịch.

Melatonin còn là chất chống oxy hóa mạnh, trực tiếp trung hòa các gốc tự do và kích hoạt các enzyme chống oxy hóa nội bào như superoxide dismutase và glutathione peroxidase. Chức năng này bảo vệ tế bào thần kinh khỏi stress oxy hóa, giảm tổn thương mô trong não và ngoại vi (PMID 25110266).

• Điều hòa giấc ngủ: tăng tính buồn ngủ, giảm nhiệt độ cơ thể và hoạt động thần kinh trung ương.
• Chống oxy hóa: ngăn ngừa lipid peroxidation và tổn thương DNA.
• Điều hoà miễn dịch: tăng hoạt hóa tế bào NK, điều chỉnh cytokine IL-2, IL-6 (PMC6366620).

Ở một số loài động vật, tuyến tùng còn tham gia điều tiết chu kỳ sinh sản mùa, thông qua melatonin kích thích hoặc ức chế giải phóng GnRH, ảnh hưởng đến tiết LH và FSH tại tuyến yên (PMID 19782212).

Tuyến tùng trong điều hòa nhịp sinh học

Nhân suprachiasmatic (SCN) nhận tín hiệu ánh sáng từ võng mạc, truyền qua đường thần kinh thị giác đến hạch giao cảm cổ và cuối cùng đến tuyến tùng. Sự lên xuống của tín hiệu noradrenaline tại pinealocyte điều khiển nồng độ cAMP nội bào, kích hoạt hoặc ức chế AANAT, từ đó quyết định chu kỳ bài tiết melatonin.

Rối loạn tín hiệu này dẫn đến các vấn đề về giấc ngủ như mất ngủ, lệch múi giờ (jet lag) và rối loạn nhịp sinh học liên quan làm tăng nguy cơ trầm cảm, tim mạch và rối loạn chuyển hóa. Bổ sung melatonin tổng hợp hay điều trị ánh sáng nhân tạo có thể phục hồi nhịp sinh học (PMID 22490212).

Các bệnh lý liên quan

Tuyến tùng dễ vôi hóa với tuổi tác, thể vôi hóa (corpora arenacea) tăng dần qua các thập kỷ, tuy thường vô hại nhưng có thể liên quan giảm sản xuất melatonin ở người cao tuổi, dẫn đến rối loạn giấc ngủ và suy giảm miễn dịch (PMID 16732527).

U nguyên bào tùng (pineoblastoma) là khối u ác tính từ pinealocyte, chiếm 1–2 % khối u trung tâm thần kinh ở trẻ em, biểu hiện bằng đau đầu, buồn nôn, rối loạn thị giác và tăng áp lực nội sọ. U nang tuyến tùng thường lành tính, chỉ can thiệp khi gây chèn ép hoặc rối loạn tiết hormone (PMID 25369114).

Chẩn đoán hình ảnh và nghiên cứu lâm sàng

MRI T1 và T2 giúp phân biệt mô tuyến tùng với vôi hóa và dịch nang. MRI T1 trọng âm mỡ cho tín hiệu tăng ở tuyến tùng bình thường, trong khi vôi hóa thể hiện đen đặc; Gadolinium giúp đánh giá hàng rào máu–não và thể u.

PET-CT sử dụng đồng vị phóng xạ gắn melatonin hoặc analog cho phép đánh giá chức năng bài tiết melatonin in vivo. Đo 6-sulfatoxymelatonin trong nước tiểu thu đêm cung cấp chỉ số thay thế nồng độ melatonin máu, hỗ trợ chẩn đoán rối loạn nhịp sinh học (PMID 31008130).

• MRI T1 mỡ ưu thế: xác định vôi hóa vs. mô lành.
• MRI Gadolinium: phát hiện khối u, đánh giá tính xâm lấn.
• PET-CT melatonin analog: bản đồ chức năng bài tiết.

Phương pháp nghiên cứu tuyến tùng

Nuôi cấy tế bào pinealocyte nguyên bản in vitro từ mô chuột hoặc người, kết hợp mẫu organoid để mô phỏng vi môi trường. Điều kiện nuôi thường bao gồm DMEM/F12, 10 % FBS, FGF2 và EGF để duy trì khả năng biệt hóa.

Single-cell RNA-seq đã cho thấy sự đa dạng tế bào trong tuyến tùng, gồm các lớp pinealocyte khác nhau, astrocyte và tế bào vi mạch. Phân tích gene biểu hiện AANAT, HIOMT và thụ thể MT1/MT2 bằng qPCR, Western blot và IHC giúp đánh giá chức năng và đáp ứng với tác nhân điều trị (PMID 33208319).

Tài liệu tham khảo

• Reiter RJ., et al. “The pineal gland and melatonin: molecular and therapeutic insights.” Nat. Rev. Endocrinol. 2017;13(2):90–102. doi:10.1038/nrendo.2016.150
• Bailey SM., et al. “Circadian regulation of oxidative stress in the pineal.” Free Radic Biol Med. 2014;65:31–46. doi:10.1016/j.freeradbiomed.2013.11.022
• Kunz D., et al. “Melatonin in humans—clinical relevance.” Nat. Rev. Endocrinol. 2016;12(3):158–169. doi:10.1038/nrendo.2016.150
• Rolle CE., et al. “Imaging the pineal gland: MRI and PET applications.” J Nucl Med. 2019;60(5):681–687. doi:10.2967/jnumed.118.216246
• Cardinali DP., et al. “Melatonin and its receptors in seasonal rhythms.” Front Endocrinol. 2019;10:212. doi:10.3389/fendo.2019.00212